不久，长沙太守孙坚率领豫州各郡军队征讨董卓，在梁地（今汝州梁县西南）被董卓部将徐荣打败，联合孙坚反董卓的颍州太守李旻也被生擒。
接着，河内太守王匡又屯兵河阳津（今河南省孟县西部的黄河渡口），准备进攻董卓。不料老谋深算的董卓早有觉察，先派疑兵向王匡挑战，而暗中却派精锐部队从小平津渡河北上，绕道偷袭王匡所部。王匡大败，几乎全军覆没。
公元191年（初平二年）。孙坚重新收拢流散部属，进驻梁县，准备再度讨伐董卓。董卓派胡轸、吕布迎击孙坚。由于胡、吕二人心存芥蒂，不能相处，还没交战，士兵就涣散逃离。
孙坚趁机出击，胡轸、吕布大败而逃。董卓见势不妙，不得不派部将李傕向孙坚求和。孙坚不理，继续进攻距洛阳只有九十里的大谷。
董卓被迫率军出战，被孙坚击败，退驻渑池。孙坚乘胜追击，遇吕布，大败吕布后，出兵函谷关，分兵两路，直取新安和渑池。
此时，山东诸路豪杰也纷纷揭竿而起，共同起兵声讨董卓。被多方义军逼得无路可走的董卓决定迁都长安，以避锋芒，在与百官的会议中，董卓提出此事，司徒杨彪顾虑百姓生计，坚决反对，太尉黄琬也附议杨彪，董卓愤怒不已。
经司空荀爽调解才消去怒气，董卓最终还是决定迁都。但是，征讨董卓的斗争并没因迁都长安而有丝毫松懈，而是更加风起云涌。这时，董卓已成了众矢之的。
越骑校尉伍孚对董卓的倒行逆施十分痛恨，发誓要亲手杀死董卓。一天，伍孚身藏佩刀，前来拜见董卓。
交谈完毕后，伍孚便告辞离去。董卓起身出门相送，用手轻轻拍着伍孚的后背，表现出极其亲切的样子。
伍孚瞅准机会，猛地抽出佩刀向董卓刺去。由于杀人心切，用力过猛，失手没刺中要害。董卓大惊，慌忙奋力反击，并急呼警卫出手相救，这才脱离危险。伍孚在与警卫斗争过程中，由于寡不敌众，被乱剑刺死。事后，董卓大骂伍孚包藏祸心，不讲仁义。
当时，天下老百姓为了表达对董卓的痛恨，到处传唱《千里草》的歌谣，希望他尽快死去。
《千里草》：千里草，何青青！十日卜，不得生！
公元192年（初平三年）四月，司徒王允、尚书仆射士孙瑞与董卓的亲信吕布共同密谋诛杀董卓。之前，王允先后与司隶校尉黄琬、尚书郑公业、执金吾士孙瑞等人多次商议诛杀董卓的事情。
王允与士孙瑞、杨瓒借登台拜神为名，又一次秘密商量废除董卓的事宜。
士孙瑞说：“自从去年年底以来，太阳不照，淫雨不断已达六十多天，我们应该让这种不利国家和老百姓的时期尽快结束。现在，时机大好，我们正可趁天下沸腾之际，主动采取措施，消灭罪魁祸首！”
士孙瑞意在提醒王允可借天时地利人和之机除掉董卓。王允同意士孙瑞的意见，可是考虑到董卓平时戒备森严，而且他本人武力过人，如果不采取周密措施，恐怕不易得手。于是，王允便物色了董卓的亲信吕布作内应。
吕布年青勇猛，武力超群。起初董卓对他深为喜爱和信任，收他为义子，并提拔他担任骑都尉。后来，董卓又迁吕布为中郎将，封他为都亭侯。
董卓把吕布当作自己的贴身侍卫。不管董卓走到哪里，吕布总是形影不离，负责保护董卓的生命安全。
一次，吕布不小心得罪了董卓，董卓大怒，随手抽出刀戟向吕布掷去，幸亏吕布眼疾手快，才得以幸免。（吕布和貂蝉在董卓府里幽会，被董卓撞见）
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